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國藥準字H11022296

??????????????????? 硝苯地平緩釋片（Ⅰ）

【通用名稱】硝苯地平緩釋片（Ⅰ）

【英文名稱】Nifedipine Sustained-release Tablets（Ⅰ）

【漢語拼音】Xiaobendiping Huanshi Pian（Ⅰ）

【產品特點】本品適用于慢性穩定型心絞痛（勞累型心絞痛）；血管痙攣型心絞痛（Prinzmetal’s心絞痛、變異型心絞痛）。原發性高血壓。?

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硝苯地平緩釋片（Ⅰ）說明書

請仔細閱讀說明書并在醫師指導下使用

【藥品名稱】

????通用名稱：硝苯地平緩釋片（Ⅰ）

????英文名稱：Nifedipine Sustained-release Tablets（Ⅰ）

????漢語拼音：Xiaobendiping Huanshi Pian（Ⅰ）

【成?? ?份】

????本品主要成份為硝苯地平。

????化學名稱：2,6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-1,4-二氫-3,5-吡啶二甲酸二甲酯。

????化學結構式:?

????分子式：C₁₇H₁₈N₂O₆

????分子量：346.34

輔? 料：微晶纖維素，玉米淀粉，乳糖，聚山梨酯80，硬脂酸鎂，薄膜包衣預混劑（胃溶型）。

【性?? ?狀】本品為薄膜衣片，除去包衣后顯黃色。

【適?應?癥】

????慢性穩定型心絞痛（勞累型心絞痛）；血管痙攣型心絞痛（Prinzmetal’s心絞痛、變異型心絞痛）。原發性高血壓。

【規????格】10mg

【用法用量】

????原發性高血壓：成人每次口服10~20mg，每天2次，根據癥狀適當調整。

????慢性穩定型心絞痛（勞累型心絞痛）、血管痙攣型心絞痛（Prinzmetal’s心絞痛、變異型心絞痛）：成人每次口服20mg，每天2次，根據癥狀適當調整。

【不良反應】

????1.反應短暫而較多見的是踝、足與小腿腫脹，用利尿藥可消退。

2.偶爾出現胸部疼痛、頭痛、臉紅、眼花、心悸、血壓下降等。

3.偶爾出現腹痛、惡心、食欲不振、便秘等癥。

4.可能出現牙齦肥厚。

5.在批準時以及用藥效果調查中，15,802例調查病例中有809例（5.12%）發生不良反應（包括實驗室檢查值異常變化），主要不良反應為面部潮紅190次（1.20%）、眩暈110次（0.70%）、頭痛105次（0.66%）等。

（1）重大不良反應（＜0.1%）

有時會發生以下不良反應。發生這類不良反應的情況下，應中止給藥并采取適當的處置措施。

1）紅皮?。▌兠撔云ぱ祝?/span>

2）粒細胞缺乏癥、血小板減少。

3）休克：有時會引發休克癥狀，因此，應密切觀察，發生異常的情況下應中止給藥，并采取適當處理。

4）意識障礙：有時會發生血壓降低伴發的暫時性意識障礙，因此，發生異常的情況下應中止給藥，并采取適當處理。

5）肝功能損傷、黃疸：有時會發生伴發AST（GOT）、ALT（GPT）、γ-GTP升高等的肝功能損傷和黃疸，因此，應密切觀察，發生異常的情況下應中止給藥，并采取適當處理。

（2）其他不良反應

發生以下不良反應的情況下，應根據癥狀采取適當處理。對于粗字體的不良反應，應中止給藥。

【禁????忌】（以下患者禁用）

????1.對本品成份過敏者。

2.孕婦（妊娠不足20周）或者可能懷孕的婦女（參照【孕婦及哺乳期婦女用藥】項）。

????3.心源性休克患者（血壓降低可能導致癥狀加重）。

【注意事項】

1.本品為緩釋片，須吞服，勿嚼碎。

2.慎重用藥（以下患者應慎用）

（1）主動脈狹窄、二尖瓣狹窄患者、肺高壓患者（血管擴張作用可能會導致嚴重血流動力學惡化）。

（2）血壓過度偏低患者（血壓可能會進一步降低）。

（3）血液透析療法中合并循環血液量減少的高血壓患者（血壓有可能會進一步降低）。

（4）嚴重腎功能損傷患者（急劇降壓可能會導致腎功能惡化）。

（5）嚴重肝功能損傷患者（血藥濃度有時會升高且門靜脈壓也可能會升高）。

（6）充血性心力衰竭（尤其是重度左室收縮功能障礙）患者（心功能衰竭可能會加重）。

（7）嚴重主動脈瓣狹窄患者慎用。

（8）老年人（參照【老年用藥】項）。

3. 重要基本注意事項

（1）有突然中止鈣拮抗劑給藥后癥狀加重的病例報道，因此，如果需要停止本品用藥，應逐漸減量，并進行密切觀察。另外，應提醒患者，在沒有醫師指示的情況下不得中止服藥。

（2）偶爾會引起血壓過度降低，進而可能會發生休克癥狀或者暫時性的意識障礙、腦梗死，因此，出現此類癥狀時應中止給藥并采取適當處理。

（3）可能會出現降壓作用引發的眩暈癥狀，因此，應告誡患者在從事高空作業、駕駛機動車等危險工作的情況時應注意。

4. 使用須知

應告知患者，藥物必須從鋁塑包裝中取出后再服用。有報道稱，曾發生因誤食鋁塑包裝膜后，堅硬且尖銳的角部刺破食道粘膜，甚至引起穿孔而引發縱隔腔炎等重度并發癥。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

1. 孕婦（妊娠不足20周）或可能懷孕的婦女禁用。（動物實驗報道本品具有致畸性以及胎兒毒性）。

2. 妊娠20周以上的孕婦用藥時，僅在判斷治療上的獲益大于風險的情況下方可用藥。（有關妊娠期間用藥的安全性尚未確立）。給藥時應參照最新的相關治療指南等，并且以使用長效型制劑為基礎，在充分了解各種劑型的藥物特點后再給藥，以避免出現急劇且過度的血壓降低的情況。另外，應密切觀察母體和胎兒以及新生兒的狀態，在發生血壓過度降低或胎兒胎盤循環降低的異常情況下，應采取適當處置措施。（孕婦用藥例中有血壓過度降低等的報道）。

3. 合用硫酸鎂水合物注射劑的情況下，應進行監測以密切注意血壓等情況。（合用可能會導致血壓過度降低和神經肌肉傳導阻滯增強）。

4. 避免對哺乳期婦女用藥，不得已用藥時應指導患者避免哺乳。（據報道本品向母乳中轉移）。

【兒童用藥】尚未確定對低出生體重兒、新生兒、嬰兒、幼兒或兒童的用藥安全性。

【老年用藥】老年人用藥時，應在觀察患者狀態的同時慎重用藥，比如，從低劑量開始給藥等。一般不宜過度降壓（否則有可能會發生腦梗死等）。

【藥物相互作用】?

本品主要經細胞色素P-450 3A4（CYP3A4）代謝。

合并用藥注意事項

藥物名稱等	臨床癥狀/處置措施	機理
其他降壓藥 利血平、甲基多巴水合物、鹽酸哌唑嗪等	可能會相互增強降血壓作用。可導致血壓過低、心功能抑制，心力衰竭的機會增多。 密切觀察患者狀態，發現血壓過度降低時采取適當處置措施，比如，減少本品或者其他降壓藥的給藥量或者中止給藥等。	藥理學相加/協同作用導致。
β受體阻斷劑 阿替洛爾、鹽酸醋丁洛爾、鹽酸普萘洛爾等	有時會增強藥物相互作用。 密切觀察患者狀態，發現血壓過度降低或者心力衰竭等癥狀的情況下，采取適當處置措施，比如，減少本品或者β受體阻斷劑的給藥量或者中止給藥等。 突然停用β阻斷劑治療而啟用本品，偶可發生心絞痛，須逐步遞減前者用量。	藥理學相加/協同作用導致。
地高辛	地高辛的血藥濃度可能會升高。 發生地高辛中毒癥狀（惡心/嘔吐、頭痛、視覺異常、心律失常等）的情況下，根據癥狀采取適當處置措施，比如，調節地高辛的劑量或者中止本品給藥。	發生機制尚未完全明確，但可能是地高辛的腎以及腎外清除率降低而導致。
西咪替丁	本品的血藥濃度可能會升高，進而作用可能會被增強。 密切觀察患者狀態，發現血壓過度降低或者心動過速等癥狀的情況下，采取適當處置措施，比如，減少本品的給藥量或者中止西咪替丁給藥等。	可能是以下原因導致，即西咪替丁降低肝血流量，抑制本品在肝微粒體中的酶代謝，而另一方面，西咪替丁降低胃酸水平，增加本品吸收。
地爾硫卓	本品的血藥濃度可能會升高，進而作用可能會被增強。 密切觀察患者狀態，發現血壓過度降低等癥狀的情況下，采取適當處置措施，比如，減少本品的給藥量或者中止地爾硫卓給藥等。	詳細的發生機制尚不明確，但可能是地爾硫卓抑制本品的肝代謝（細胞色素P-450酶系統）反應，進而降低清除率導致。
三唑類抗真菌藥物 伊曲康唑、氟康唑等	本品的血藥濃度可能會升高，進而作用可能會被增強。 密切觀察患者狀態，發現血壓過度降低或者水腫等癥狀的情況下，采取適當處置措施，比如，減少本品的給藥量或者中止三唑類抗真菌藥物給藥等。	詳細的發生機制尚不明確，但可能是三唑類抗真菌藥物抑制本品的肝代謝（細胞色素P-450酶系統）反應，進而降低清除率導致。
利福平、苯妥英 卡馬西平	有時無法獲得本品的有效血藥濃度，作用會減弱。 密切觀察患者狀態，發現血壓升高或者心絞痛發作加重等癥狀的情況下，采取適當處置措施，比如，變更為其他藥物給藥或者中止利福平、苯妥英、卡馬西平給藥等。	可能是利福平、苯妥英、卡馬西平誘導的肝藥代謝酶（細胞色素P-450）促進本品代謝，進而使得清除率升高而導致。
他克莫司	他克莫司的血藥濃度可能會升高。 密切觀察患者狀態，發現腎功能損傷等癥狀的情況下，采取適當處置措施，比如，調整他克莫司的劑量或者中止本品給藥等。	詳細的發生機制尚不明確，但可能是本品抑制他克莫司的肝代謝（細胞色素P-450酶系統）反應，進而降低清除率導致。
環孢素	有報道稱很容易出現牙齦肥厚癥狀。 密切觀察患者狀態，發現牙齦肥厚癥狀的情況下，采取適當處置措施，比如，中止本品或者環孢素給藥等。	詳細發生機制尚不明確，但可能是兩種藥物的相加作用導致。
HIV蛋白酶抑制劑 沙喹那韋、利托那韋等	預測本品的AUC會升高。 密切觀察患者狀態，發現血壓過度降低等癥狀的情況下，采取適當處置措施，比如，減少本品的給藥量等。	詳細發生機制不明，但本品與這些藥物的肝代謝酶相同（CYP3A4），因此，會產生競爭性拮抗，進而抑制本品代謝。
奎奴普汀/達福普汀	本品的血藥濃度可能會升高，進而作用被增強。 密切觀察患者狀態，發現血壓過度降低等癥狀的情況下，采取適當處置措施，比如，減少本品的給藥量等。	奎奴普汀/達福普汀抑制CYP3A4，降低本品清除率而導致。
硫酸鎂水合物（注射劑）	有時會發生血壓過度降低或神經肌肉傳導阻滯增強。[參見【孕婦及哺乳期婦女用藥】項]	可能是合用導致降壓作用或神經肌肉傳輸阻滯作用增強。
葡萄柚汁	本品的血藥濃度可能會升高，進而作用可能會被增強。 密切觀察患者狀態，發現血壓過度降低等癥狀的情況下，采取適當處置措施，比如，減少本品的給藥量等。另外，注意不得與葡萄柚汁同時服用。	認為是葡萄柚汁所含成份抑制CYP3A4，進而降低本品清除率導致。
與蛋白結合率高的藥物如雙香豆素、洋地黃苷類、苯妥英鈉、奎尼丁、奎寧、華法林等	與本品同用后，這些藥的游離濃度可能會發生改變。 密切觀察患者狀態，采取適當的處置措施，比如，減少本品的給藥量等。	合用后藥物蛋白結合率發生變化。
硝酸酯類	治療心絞痛作用增強。密切觀察患者狀態，采取適當的處置措施，比如，減少本品的給藥量等。

【藥物過量】

1.體征與癥狀：與藥物過量相關的信息不足，但引起的主要臨床癥狀可能是過度血壓降低等。另外，存在嚴重肝功能損傷時，癥狀可能會遷延。

2.處理：對于本品的急性中毒，通常采用洗胃或者催吐、給予瀉藥以及活性炭等的初期治療。檢測心電圖或呼吸功能等，同時抬起患者下肢。

????3.另外，視情況采取輸液、靜注鈣劑、給予升壓藥等積極地支持/對癥療法。需說明的是，由于本品的蛋白結合率較高，強制利尿、血液透析等措施對于去除本品而言，幾乎沒有用處。

【藥理毒理】

硝苯地平抑制與肌肉興奮收縮偶聯有關的物質Ca進入血管平滑肌細胞以及心肌細胞，擴張冠狀動脈同時減少總外周血管阻力，發揮抗高血壓作用與改善心肌酶供需平衡作用。

通過擴張全身小動脈來減少總外周血管阻力，發揮穩定且持續的降壓作用。另外，減輕左心室后負荷改善心功能。

持續性擴張冠狀動脈血管，增強冠狀動脈循環，同時促進良好側枝循環的形成，另外，通過抑制冠狀動脈痙攣，增強對心肌缺血部位的氧供。

通過抑制ATP、CP等高能磷酸化合物的消耗，改善心臟的能力平衡，提高對低氧狀態下的耐性。

抑制血管平滑肌細胞內Ca超負荷導致Ca在動脈壁的沉著和動脈粥樣硬化、以及抑制持續性高壓伴隨的血管病變的進展。

1.對血壓的作用

對11例原發性高血壓以及腎性高血壓患者，每天2次每次口服給藥20 mg，單獨或者在既往治療藥物基礎上追加給藥9~23個月的情況下，收縮壓以及舒張壓的平均值，在給藥后第2周時從給藥前的173.6/107.5 mmHg明顯降低到145.3/88.3 mmHg、第4周時明顯降低到127.4/82.0 mmHg，以后長期維持良好血壓狀態。

對21例高血壓患者每天2次每次口服給藥20 mg的情況下，從1天8次的血壓測量值的標準差和血壓日內差異來看，給藥未導致血壓日內變化幅度出現顯著差異，每天的血壓日內變化也不存在較大差異。

2.對心臟和全身血流動力學的作用

對麻醉開胸犬靜脈給藥5 μg/kg的試驗中，給藥3分鐘后可見平均血壓明顯降低、伴隨左室最大射血速度升高的心輸出量增加和總外周血管阻力減小。左心室外部工作以及心率無變化，另外，未見對容量血管的明顯影響。

3.對冠狀動脈循環的作用

對麻醉開胸犬靜脈給藥的試驗中，增加冠狀動脈血流總量的有效量為1~5 μg/kg，給藥量為3 μg/kg時冠狀動脈血流總量大致增加100%。另外，經口給藥300 μg/kg的情況下，冠狀動脈血流總量從給藥10分鐘后開始增加，作用持續2小時以上。

對健康成年犬按照每天60 mg劑量經口給藥4~5個月的試驗中，結扎冠狀動脈左前降支1周后的離體心臟的冠狀動脈造影顯示，冠狀動脈間吻合數、口徑大小方面均有明顯改變。

4.對心肌能量代謝以及酶消耗量的作用

對麻醉開胸犬靜脈給藥1、3、10 μg/kg的試驗中，心率幾乎無變化，平均動脈壓分別降低10、20、31%，同時心肌酶消耗量減少8、20、30%。

對家兔按照2 mg/kg的劑量每天2次皮下給藥4~5天后的離體心臟中，左冠狀動脈結扎導致缺血90分鐘以及缺血后30分鐘內的再灌注時出現的氧化磷酸化能力降低受到抑制、以及心肌細胞線粒體內Ca含量增加受到抑制。另外，同時心肌細胞內的高能磷酸化物（ATP、CP）得到保持。

5.對血管/器官的作用

對自發性高血壓大鼠（出生后4周齡）每天50~150 mg/kg經口給藥5個月的試驗中，主動脈以及腸系膜動脈壁的Ca異常蓄積（M?nckeberg型動脈硬化癥）明顯受到抑制。

對Dahl食鹽敏感性高血壓大鼠負荷8% NaCl，并經口給藥硝苯地平300 ppm 6周的試驗中，給藥抑制心臟肥大以及心臟、腎臟、腸系膜的動脈中內膜肥厚和纖維素性樣壞死的發生，同時進行修復。

6.其他作用

血小板

對麻醉犬持續每分鐘靜脈給藥4 μg/kg的試驗中，兩側股動脈中插入的聚四氟乙烯人工血管中的¹¹¹ In標記自體血小板沉積以及血小板沉積總數明顯降低。

房室傳導

對麻醉開胸犬從100%增加冠狀動脈血流總量的劑量3 μg/kg開始增量至10 μg/kg靜脈給藥的試驗中，原位心臟房室傳導未受到抑制，相反可見輕度促進。增量至不超過30 μg/kg時，房室傳導時間和房室傳導系統的功能不應期均有所延長，分別為最多延長20、30毫秒，未引起任何不利影響。

【藥代動力學】

健康成年人每次口服藥物20 mg，每天2次，有效血藥濃度基本持續24小時。

大鼠經口或者靜脈注射單次給予¹⁴C-硝苯地平1 mg/kg的試驗中，可見心肌中的放射濃度高于骨骼肌。給藥后2天內97%以上的放射活性被排泄，此時肝臟中殘存的放射活性僅為0.4%或更低。在任何組織中均未觀察到顯示硝苯地平或代謝產物的選擇性蓄積作用。對哺乳期大鼠單次靜脈給予¹⁴C-硝苯地平3 mg/kg的試驗中，可見1/2～1/4的血中藥物濃度轉移至乳汁中，且隨著血藥濃度的降低而迅速降低。

肝功能不全（國外研究結果）：

單獨給予硝苯地平GITS片（胃腸道系統，未經批準上市的制劑）30 mg和給予含坎地沙坦8 mg的復方片（日本未批準上市）時，與健康成年人相比，輕度肝功能不全（Child-Pugh A級 8例受試者）或中度肝功能不全（Child-Pugh B級 8例受試者）的患者中硝苯地平的AUC分別增加了93%和253%，C_max分別增加了64%和171%。

【貯????藏】遮光，密封保存。

【包????裝】聚氯乙烯固體藥用硬片和藥用鋁箔，外套聚酯/鋁/聚乙烯藥用復合膜、袋。14片/板，1板/袋，1袋/盒；14片/板，2板/袋，1袋/盒；30片/板，1板/袋，1袋/盒；24片/板，2板/袋，1袋/盒。

【有?效?期】18個月

【執行標準】國家藥品監督管理局藥品注冊標準YBH18102024

【批準文號】國藥準字H11022296

【上市許可持有人】?

名稱：國藥集團工業有限公司

注冊地址：北京市順義區牛欄山鎮牛匯南一街6號

郵政編碼：101300

電話號碼：010-61424472

傳真號碼：010-69444806

????網址：www.greentea888.com.cn

【生產企業】

????企業名稱：國藥集團工業有限公司

????生產地址：北京市順義區牛欄山鎮牛匯南一街6號

????郵政編碼：101300 ???

????電話號碼：010-69424472

????傳真號碼：010-69444806 ???

????網??址：www.greentea888.com.cn